Bula do produto

COUMADIN
Varfarina sódica
Uso oral
APRESENTAÇÃO
COUMADIN (varfarina sódica) 1 mg, 2,5 mg e 5 mg é apresentado em embalagem contendo 30
comprimidos.
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido de COUMADIN 1 mg, 2,5 mg e 5 mg contém 1 mg, 2,5 mg e 5 mg de varfarina
sódica, respectivamente e os seguintes ingredientes inativos: lactose, amido e estearato de
magnésio.
COUMADIN 1mg contém ainda o corante D&C vermelho no 6 bário laca. COUMADIN 2,5mg os
corantes D&C amarelo no 10 alumínio laca e FD&C azul no 1 alumínio laca. COUMADIN 5mg
FD&C amarelo nº6 alumínio laca.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
COUMADIN é um anticoagulante que age na inibição dos fatores de coagulação dependentes da
vitamina K. O objetivo da terapia com anticoagulante é reduzir a capacidade de coagulação do
sangue, de modo a evitar trombose e ao mesmo tempo evitar ocorrência de sangramento
espontâneo.
COUMADIN é absorvido por completo após a administração oral, sendo que o medicamento
chega à circulação sangüínea nas primeiras 4 horas.
INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO
COUMADIN é indicado na prevenção e/ou tratamento da trombose venosa e sua extensão, e na
embolia pulmonar.
COUMADIN é indicado na prevenção e/ou tratamento das complicações tromboembólicas
associadas à fibrilação atrial e/ou substituição de válvula cardíaca.
COUMADIN é indicado na redução do risco de morte, recidiva de infarto do miocárdio e eventos
tromboembólicos, tais como derrame ou embolização sistêmica após o infarto do miocárdio.
RISCOS DO MEDICAMENTO
Contra-indicações
Você não deve utilizar este medicamento se estiver grávida. Informe seu médico a ocorrência de
gravidez, na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe a seu médico se está
amamentando.
Se você for alérgico a qualquer componente da formulação, não deve utilizar COUMADIN.
O tratamento com medicamentos desta classe não deve ser utilizado em qualquer condição física
localizada ou geral ou em circunstâncias pessoais nas quais o risco de hemorragia é maior que os
benefícios clínicos do tratamento, tais como:
- Tendências à hemorragia ou alterações sangüíneas;
- Cirurgia recente ou possibilidade de cirurgia relacionada à: sistema nervoso central; olhos;
cirurgia traumática que resulta em grandes superfícies abertas;
- Pacientes com tendências à sangramento associado à ulceração ativa ou sangramento
evidente relacionado à: sistemas gastrintestinal, genital, urinário ou respiratório; hemorragia
vascular cerebral; aneurismas cerebrais, dissecção da aorta; pericardite e efusões
pericárdicas; endocardite bacteriana;
- Ameaça de aborto, eclampsia (espasmos musculares com ou sem perda dos sentidos) e préeclampsia;
- Instalações laboratoriais inadequadas;
- Pacientes idosos não supervisionados, histórico de alcoolismo ou psicose ou qualquer outro
tipo de falta de colaboração do paciente;
- Punção vertebral e outros procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com potencial de
sangramento não controlável;
- Diversos: anestesia regional de grande porte, anestesia de bloqueio lombar, hipertensão
maligna.
Advertências
Os riscos mais sérios associados à terapia de anticoagulação utilizando a varfarina sódica são
hemorragia em qualquer tecido ou órgão e, com menor freqüência, necrose e/ou gangrena da pele
e outros tecidos. O risco de hemorragia está relacionado ao nível de intensidade e à duração da
terapia com medicamentos desta classe. Em alguns casos, foi relatado que a hemorragia e a
necrose resultaram em morte ou em incapacidade permanente. A necrose parece estar associada
à trombose local e, de modo geral, ocorre alguns dias após o início da terapia com anticoagulante.
Pacientes que apresentam casos graves de necrose, poderão necessitar de tratamento por
debridamento ou amputação do tecido afetado, membro, mama ou pênis. Um diagnóstico
cuidadoso é necessário para determinar se a necrose é provocada por uma doença de base. A
terapia deve ser interrompida quando houver suspeita de que a varfarina é a causa do
desenvolvimento da necrose; nesse caso, a terapia utilizando heparina pode ser considerada
como forma de anticoagulação.
O tratamento com COUMADIN pode ser influenciado por fatores, tais como, outros medicamentos
e a ingestão de vitamina K na dieta. A dosagem deve ser controlada por exames laboratoriais
periódicos para determinar tempo de protrombina (TP) / Razão Normalizada Internacional (INR)
ou outros testes adequados de coagulação.
Você deve ter cautela quando COUMADIN for administrado na presença de qualquer condição de
predisposição em que houver risco de hemorragia, necrose e/ou gangrena ou em qualquer outra
situação .
A terapia de anticoagulação com COUMADIN pode aumentar a liberação de coágulos de placa
ateromatosa, aumentando assim o risco de complicações, incluindo a síndrome dos dedos roxos.
Caso você observe esses fenômenos, a terapia com COUMADIN deve ser interrompida.
A síndrome dos dedos roxos é uma complicação do tratamento com anticoagulação oral e é
caracterizada por uma coloração escura, arroxeada ou manchada dos dedos dos pés, ocorrendo
geralmente entre 3 e 10 semanas ou mais após o início da terapia com varfarina ou compostos
relacionados. As principais características dessa síndrome incluem a coloração roxa das
superfícies plantares e das laterais dos dedos dos pés; essas regiões ficam brancas ao serem
pressionadas moderadamente e a coloração diminui de intensidade quando as pernas são
elevadas; dor e sensibilidade dos dedos; intensificação e desbotamento da cor com o passar do
tempo. Embora a síndrome dos dedos roxos seja considerada reversível, alguns casos evoluem
para gangrena ou necrose, podendo exigir remoção da área afetada ou amputação.
Você deverá estar atento também para as seguintes pré-disposições e condições de riscos
associados à terapia com anticoagulantes: trombocitopenia induzida por heparina, lactação,
insuficiência hepática ou renal grave a moderada, doenças infecciosas ou distúrbios intestinais,
traumas, cirurgias, cateteres permanentes, aumento da pressão arterial grave a moderada,
confirmação ou suspeita de deficiência da resposta anticoagulante mediada pela proteína C,
aumento do número de hemácias, vasculite e diabetes grave.
Pacientes com resistência adquirida ou hereditária à varfarina poderão apresentar menores
respostas terapêuticas ao COUMADIN.
Os pacientes poderão apresentar respostas terapêuticas exageradas.
Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva poderão apresentar uma resposta de TP/INR
ao COUMADIN maior que a esperada, exigindo assim um monitoramento laboratorial mais
freqüente e a diminuição das doses de COUMADIN.
Você não deve fazer o uso concomitante de anticoagulantes com estreptoquinase ou uroquinase.
Precauções
Você deve evitar qualquer atividade ou prática esportiva que possa resultar em lesão traumática,
alterações drásticas nos hábitos alimentares, por exemplo, grandes variações na ingestão de
vegetais verdes.
Fatores isolados ou em combinação, incluindos viagens, mudanças na alimentação, ambiente,
estado físico e medicamentos, inclusive produtos fitoterápicos, podem influenciar a resposta do
paciente aos anticoagulantes.
Gravidez
Pacientes gestantes e mulheres em idade fértil não deverão fazer o uso de COUMADIN, pois este
medicamento atravessa a barreira placentária e pode causar hemorragia fatal ao feto. Crianças
nascidas de mães que foram tratadas com varfarina durante a gravidez poderão apresentar
malformações.
O uso de varfarina pode estar associado à ocorrência de aborto espontâneo e parto de criança
morta e um maior risco de mortalidade fetal. Poderá ocorrer também baixo peso ao nascimento e
retardamento do crescimento.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
Mulheres em idade fértil e que sejam candidatas a receber terapia com medicamentos desta
classe devem ser cuidadosamente avaliadas e as indicações criteriosamente revistas com o
médico. Se a paciente engravidar enquanto estiver fazendo uso da droga, os riscos em potencial
ao feto devem ser avaliados e, dependendo do potencial desses riscos, a possibilidade de
interrupção da gravidez deve ser discutida.
Lactação
Embora a varfarina não tenha sido detectada no plasma dos bebês amamentados, a possibilidade
de um efeito anticoagulante provocado pela varfarina não pode ser descartada. Caso você esteja
amamentando informe seu médico, pois será prudente realizar testes de coagulação nos bebês
com tendência a sangramento antes de recomendar o uso da varfarina. Os efeitos deste
medicamento em bebês prematuros não foram avaliados.
Uso em crianças
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 não foram estabelecidas em
estudos clínicos randomizados e controlados.
No entanto, o uso de COUMADIN em pacientes pediátricos é bem documentado na prevenção e
tratamento de eventos tromboembólicos. Em pacientes pediátricos poderá ser difícil de atingir e
manter faixas terapêuticas de TP/INR. Determinações de TP/INR mais freqüentes são
recomendadas devido às possíveis necessidades de alteração da varfarina.
Uso em idosos
Pacientes a partir de 60 anos de idade parecem apresentar uma resposta de tempo de
protrombina (TP)/ Razão Normalizada Internacional (INR) maior que a esperada para os efeitos
anticoagulantes da varfarina. COUMADIN é contra-indicado a qualquer paciente idoso que não
esteja recebendo acompanhamento médico.
Pacientes idosos que estejam tomando COUMADIN devem ter cuidado em qualquer situação ou
condição física em que houver risco adicional de hemorragia.
Pacientes de Origem Asiática
Os pacientes de origem asiática poderão necessitar menores doses iniciais e de manutenção de
varfarina. A idade foi o fator determinante mais importante para justificar a necessidade de
varfarina dos pacientes chineses, sendo essa necessidade progressivamente menor com o
avanço da idade.
Disfunção Renal
Não é necessário ajusta de dose em casos de disfunção renal.
Disfunção Hepática
A alteração funcional do fígado pode potencializar a resposta à varfarina.
Pacientes com Risco Especial
A administração de COUMADIN deve ser feita com cuidado em pacientes idosos ou debilitados ou
quando administrada em qualquer situação ou condição física em que houver risco adicional de
hemorragia.
Injeções intramusculares (I.M.) de medicações concomitantes devem ser limitadas às
extremidades superiores que permitem o fácil acesso para compressão manual, inspeções quanto
à presença de sangramento e uso de bandagens de pressão.
Você deve ter cautela quando COUMADIN (ou varfarina) for administrado concomitantemente
com antiinflamatórios não esteroidais (AINES), incluindo a ácido acetilsalicílico, de modo a garantir
que nenhuma alteração da dosagem de anticoagulante seja necessária. Além das interações
medicamentosas específicas que podem afetar a ação do COUMADIN, alguns antiinflamatórios,
incluindo o ácido acetilsalicílico, podem inibir a coagulação provocando sangramento
gastrintestinal, ulceração péptica e/ou perfuração.
.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com COUMADIN. Os
efeitos de COUMADIN sobre capacidade de reprodução não foram avaliados.
Interações medicamentosas
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o
tratamento.
Você não deve utilizar ou interromper o uso de quaisquer outros medicamentos, inclusive da
classe dos salicilatos (por exemplo, ácido acetilsalicílico e analgésicos tópicos), outros
medicamentos vendidos sem prescrição médica e produtos fitoterápicos, exceto quando utilizados
com supervisão médica. Você deve evitar o consumo de álcool.
As medicações concomitantes podem interagir com COUMADIN através de diferentes
mecanismos.
É recomendável um monitoramento freqüente da ação do COUMADIN, porque a resposta deste
medicamento pode tornar-se imprevisível se o paciente ficar exposto a uma combinação de
fatores.
Os seguintes fatores são apresentados como referência; no entanto, outros fatores também
podem afetar a resposta anticoagulante.
Fatores endógenos:
• Discrasias sangüíneas (vide CONTRA- INDICAÇÕES)
• Câncer
• Doença vascular de colágeno
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Diarréia
• Elevação da temperatura
• Distúrbios hepáticos
• Hepatite infecciosa
• Icterícia
• Hipertireoidismo
• Desnutrição
• Esteatorréia
• Deficiência de vitamina K
Fatores exógenos:
As interações medicamentosas que ocorrem com COUMADIN estão relacionadas abaixo pela
classe da droga e por drogas específicas.
Classes de Drogas:
• Inibidor da 5-lipoxigenase
• Estimulantes Adrenérgicos Centrais
• Redutores do uso abusivo de álcool
• Analgésicos
• Anestésicos Inalatórios
• Antiandrogênicos
• Antiarritmicos a
• Antibióticos a: Aminoglicosídeos (orais), Cefalosporínicos parenterais, Macrolídeos,
Diversos, Alta dose de penicilínicos intravenosos, Quinolonas (fluorquinolonas),
Sulfonamidas de ação prolongada, Tetraciclinas
• Anticoagulantes
• Anticonvulsivantesa
• Antidepressivos a
• Antimaláricos
• Antineoplásicos a
• Antiparasíticos/ Antimicrobianos
• Drogas com Efeitos Antiplaquetários
• Drogas Antitireóidea
• Bloqueadores Beta-Adrenérgicos
• Colelitolíticos
• Antidiabéticos Orais
• Diuréticosa
• Medicamentos Fúngicos Sistêmicos a
• Agentes para Acidez Gástrica e Úlcera Péptica a
• Agentes Procinéticos Gastrintestinais
• Agentes para Colite Ulcerativa
• Agentes de Tratamento de Gota
• Agentes Hemorreológicos
• Drogas Hepatotóxicas
• Hiperglicêmicos
• Anti-hipertensivos emergenciais
• Hipnóticosa
• Hipolipidêmicos a
• Resinas de Ligação ao Ácido Biliar a
• Derivados do Ácido Fíbrico
• Inibidores da HMG-CoA Redutase a
• Antagonista do Receptor de Leucotrieno
• Inibidores da Monoamina Oxidase
• Narcóticos de ação prolongada
• Antiinflamatórios Não Esteroidais
• Psicoestimulantes
• Pirazolonas
• Salicilatos
• Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina
• Esteróides Adrenocorticais a
• Esteróides Anabólicos (Derivados de 17-Alquil Testosterona)
• Trombolíticos
• Drogas para Tratamento da Tireóide
• Antituberculosos a
• Uricosúricos
• Vacinas
• Vitaminasa
Drogas Específicas Relatadas:
• acetaminofeno
• ácido aminosalicílico
• ácido etacrínico
• álcool 1
• alopurinol
• ácido acetilsalicílico
• azitromicina
• capecitabina
• cefamandol
• cefazolina
• cefoperazona
• cefotetan
• cefoxitina
• ceftriaxona
• celecoxib
• cerivastatina
• ciclofosfamida 1
• cimetidina
• ciprofloxacina
• cisaprida
• claritromicina
• clofibrato
• cloranfenicol
• cloridrato de amiodarona
• clorpropamida
• colestiramina 1
• danazol
• dextrano
• dextrotiroxina
• diazoxida
• diclofenaco
• dicumarol
• diflunisal
• disulfiram
• doxiciclina
• eritromicina
• fenofibrato
• fenoprofeno
• hidrato de cloral 1
• quenodiol
• superdosagem de COUMADIN
• ácido mefenâmico
• ácido nalidíxico
• cetoprofeno
• cetorolaco
• cloridrato de moricizina 1
• fluconazol
• fluoruracila
• fluoxetina
• flutamida
• fluvastatina
• fluvoxamina
• genfibrozila
• glucagon
• halotano
• heparina
• ibuprofeno
• ifosfamida
• indometacina
• itraconazol
• levamisol
• levofloxacina
• levotiroxina
• liotironina
• lovastatina
• metildopa
• metilfenidato
• metimazol 1
• metronidazol
• miconazol
• naproxeno
• neomicina
• norfloxacina
• ofloxacina
• olsalazina
• omeprazol
• oxaprozina
• oximetolona
• paroxetina
• pomada de metilsalicilato (uso tópico)
• vacina contra o vírus da gripe
• ativador de plasminogênio de tecido (t-PA)
• estanozolol
• estreptoquinase
• fenilbutazona
• fenitoína 1
• penicilina G intravenosa
• pentoxifilina
• piperacilina
• piroxicam
• prednisona 1
• propafenona
• propiltiouracila 1
• propoxifeno
• propranolol
• quinidina
• quinina
• ranitidina1
• rofecoxib
• sertralina
• sinvastatina
• sulfametizol
• sulfametoxazol
• sulfinpirazona
• sulfisoxazol
• sulindac
• tamoxifeno
• tetraciclina
• ticarcilina
• ticlopidina
• tireóide
• tolbutamida
• tramadol
• trimetoprim/ sulfametoxazol
• uroquinase
• valproato
• vitamina E
• zafirlukast
• zileuton
Também:
Outras medicações que afetam os elementos sangüíneos que podem modificar a hemostasia.
Deficiências nutricionais.
Clima quente prolongado.
Determinações não confiáveis de TP/INR.
1 Foram relatados aumentos e reduções das respostas à TP/INR.
Os seguintes fatores, isoladamente ou em combinação, podem ser responsáveis pela REDUÇÃO
da resposta de TP/INR:
Fatores endógenos:
• edema
• resistência hereditária à cumarina
• hiperlipemia
• hipotireoidismo
• síndrome nefrótica
Fatores exógenos:
As interações medicamentosas em potencial com COUMADIN estão relacionadas abaixo pela
classe da droga e por drogas específicas.
Classes de Droga
• Inibidores de Esteróides Cortical Adrenal
• Antiácidos
• Ansiolíticos
• Antiarritmicos c
• Antibióticos c
• Anticonvulsivantes c
• Antidepressivos c
• Anti-histamínicos
• Antineoplásicos c
• Antipsicóticos
• Drogas Antitireóide c
• Barbitúricos
• Diuréticos c
• Suplementos Nutricionais Entéricos
• Medicamentos Fúngicos Sistêmicos c
• Agentes para Acidez Gástrica e Úlcera Pépticac
• Hipnóticos c
• Hipolipidêmicos c
• Resinas de Ligação ao Ácido Biliarc
• Inibidores da HMG-CoA Redutase c
• Imunossupressores
• Contraceptivos Orais, Contendo Estrógeno
• Moduladores Seletivos de Receptor de Estrógeno
• Esteróides Adrenocorticaisc
• Antituberculosos c
• Vitaminas c
Drogas Específicas Relatadas
• álcool d
• aminoglutetimida
• amobarbital
• atorvastatina
• azatioprina
• butabarbital
• butalbital
• carbamazepina
• hidrato de cloral d
• clordiazepóxido
• clortalidona
• colestiramina d
• clozapina
• corticotropina
• cortisona
• Subdosagem de COUMADIN
• ciclofosfamida d
• dicloxacilina
• etclorvinol
• glutetiimida
• griseofulvina
• haloperidol
• meprobamato
• 6-mercaptopurina
• metimazol d
• cloridrato de moricizina d
• nafcilina
• paraldeído
• pentobarbital
• fenobarbital
• fenitoína d
• prednisona d
• primidona
• propiltiouracila d
• raloxifeno
• ranitidina d
• rifampina
• secobarbital
• espironolactona
• sucralfato
• trazodona
• vitamina C (alta dose)
• vitamina K
Também:
Dieta alta em vitamina K.
Determinações não confiáveis de TP/INR.
d Foram relatados aumentos e reduções das respostas à TP/INR.
Medicamentos Fitoterápicos
Você deve ter cautela ao administrar medicamentos fitoterápicos (terapia que utiliza plantas ou
substâncias vegetais) concomitantemente com COUMADIN.
Devido à ausência de padronização na fabricação das preparações fitoterápicas, a quantidade de
princípios ativos pode variar e isto pode comprometer ainda mais a capacidade de avaliar as
interações e efeitos em potencial sobre a anticoagulação.
Os fitoterápicos específicos que, segundo relatos, afetam a terapia com COUMADIN incluem os
seguintes:
- Bromelaínas, Danshen, Dong Quai (Angelica sinensis), alho e Ginkgo biloba estão mais
freqüentemente associados a um AUMENTO dos efeitos de COUMADIN.
- A coenzima Q10 (ubidecarenona) e a erva-de-São-João estão mais freqüentemente associadas a
uma REDUÇÃO dos efeitos de COUMADIN.
Alguns fitoterápicos podem causar episódios de sangramento quando administrados isoladamente
(por exemplo, alho e Ginkgo biloba) e podem diminuir a coagulação. Espera-se que esses efeitos
sejam aditivos aos efeitos anticoagulantes de COUMADIN. Em contrapartida, outros fitoterápicos
podem aumentar a coagulação quando administrados isoladamente ou podem reduzir os efeitos
de COUMADIN.
Alguns fitoterápicos que podem afetar a coagulação estão relacionados abaixo para fins de
referência; no entanto, essa lista não deve ser considerada totalmente abrangente. Muitos
fitoterápicos possuem vários nomes populares e nomes científicos. São apresentados os nomes
botânicos comuns mais amplamente reconhecidos.
Fitoterápicos que contêm cumarinas com efeitos anticoagulantes em potencial:
• Alfafa
• Angélica (Dong Quai)
• Semente de anis
• Arnica
• Assa-fétida
• Bogbean 1
• Boldo
• Buchu
• Cápsico 2
• Cássia 3
• Aipo
• Camomila (dos Alemães e Romana)
• Dente-de-leão 3
• Feno-grego
• Castanha-da-índia
• Rábano-rústico
• Alcaçuz 3
• Úlmaria 1
• Urtiga
• Salsa
• Flor de Maracujá
• Prickly Ash (do Norte)
• Quássia
• Trevo Vermelho
• Trevo-de-cheiro
• Feno-de-cheiro
• Fava-de-cheiro
• Cenoura selvagem
• Alface selvagem
Fitoterápicos diversos com propriedades anticoagulantes:
• Bodelha (Fucus)
• Pau d’arco
Fitoterápicos que contém salicilato e/ou propriedades antiplaquetárias:
• Agrimônia 4
• Aloe Gel
• Aspen
• Cimicífuga
• Black Haw
• Bogbean 1
• Cássia 3
• Trevo
• Dente-de-leão 3
• Feverfew
• Alho 5
• Salsaparrilha Alemã
• Gengibre
• Ginkgo Biloba
• Ginseng (Panax) 5
• Alcaçuz 3
• Úlmaria 1
• Cebola 5
• Policosanol
• Álamo
• Sênega
• Tamarindo
• Salgueiro
• Gualtéria
Fitoterápicos com propriedades fibrinolíticas:
• Bromelaínas
• Cápsico 2
• Alho 5
• Ginseng (Panax) 5
• Nicotinato de Inositol
• Cebola 5
Fitoterápicos com propriedades coagulantes:
• Agrimônia 4
• Goldenseal Hidraste
• Visco
• Milefólio
1 Contém cumarinas e salicilato.
2 Contém cumarinas e possui propriedades fibrinolíticas.
3 Contém cumarinas e possui propriedades antiplaquetárias.
4 Contém salicilato e possui propriedades coagulantes.
5 Possui propriedades antiplaquetárias e fibrinolíticas.
Efeito Sobre Outras Drogas: As cumarinas também podem afetar a ação de outras drogas. Os
agentes hipoglicêmicos (clorpropamida e tolbutamida) e os anticonvulsivantes (fenitoína e
fenobarbital) podem se acumular no organismo como resultado da interferência em seu
metabolismo ou excreção
As medicações de interação desconhecida com cumarinas devem receber atenção especial.
Quando o uso dessas medicações for iniciado ou interrompido, o monitoramento mais freqüente
da TP/INR é recomendável.
Pacientes em tratamento concomitante de varfarina e ticlopidina poderão apresentar hepatite
colestática.
Informe o seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua
saúde.
MODO DE USO
Aspecto físico e características organolépticas
COUMADIN 1mg – comprimido de cor rosa, redondo, com depressões dos dois lados (biconvexo),
com gravação do nome Coumadin e da concentração 1 mg em um dos lados e o outro lado plano.
COUMADIN 2,5mg – comprimido de cor verde, redondo, com depressões dos dois lados
(biconvexo), com gravação do nome Coumadin e da concentração 2,5 mg em um dos lados e o
outro plano.
COUMADIN 5mg – comprimido de cor pêssego, redondo, com depressões dos dois lados
(biconvexo), com gravação do nome Coumadin e da concentração 5 mg em um dos lados e o
outro plano.
Como usar
Você deve seguir rigorosamente a orientação médica, respeitando sempre os horários, as doses e
a duração do tratamento.
Se a dose prescrita de COUMADIN for esquecida, notifique o médico imediatamente. Tome a
dose assim que possível no mesmo dia, porém não tome uma dose dupla de COUMADIN no dia
seguinte para compensar a dose perdida.
Posologia
O seu médico indicará a dose ideal para você, assim como a dieta alimentar a ser seguida.
A dosagem de COUMADIN deve ser individualizada de acordo com a sensibilidade do paciente à
droga conforme indicado pela TP/INR. O uso de uma alta dose de ataque não é recomendada
pois poderá aumentar a incidência de complicações hemorrágicas e de outras complicações e não
oferece uma proteção mais rápida contra a formação de trombos.
Aos pacientes idosos e/ou debilitados e a pacientes com potencial de apresentar uma resposta ao
COUMADIN maior do que a esperada devem receber menores doses e manutenção da dose.(vide
PRECAUÇÕES).
Com base em dados limitados, os pacientes de origem asiática também poderão exigir menores
doses iniciais e de manutenção de COUMADIN.
É recomendado que a terapia com COUMADIN seja iniciada com uma dose de 2 a 5 mg ao dia
com ajustes posológicos baseados nos resultados das determinações de TP/INR.
Manutenção: na maioria dos pacientes é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2 a 10 mg
ao dia. A flexibilidade da dosagem é obtida partindo-se os comprimidos vincados ao meio. A dose
individual e os intervalos devem ser ajustados de acordo com a resposta de protrombina do
paciente.
A duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo geral, a terapia com
anticoagulante deve ser continuada até que o risco de trombose e embolia seja eliminado.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Se a terapia for interrompida, os efeitos anticoagulantes de COUMADIN podem persistir por
aproximadamente 2 a 5 dias.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do
tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto
do medicamento.
REAÇÕES ADVERSAS
Informe a seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como diarréia, infecção ou febre.
Informar imediatamente o médico se ocorrer algum sangramento ou sintoma não usual. Os sinais
e sintomas de sangramento incluem: dor, inchaço ou desconforto, sangramento prolongado
devido a cortes, aumento do fluxo menstrual ou sangramento vaginal, sangramentos no nariz,
sangramento das gengivas ao escovar os dentes, sangramento ou surgimento não usual de
hematomas, urina com coloração vermelha ou marrom escuro, fezes vermelhas ou escurecidas,
dor de cabeça, tontura ou fraqueza.
Devido a terapia com COUMADIN você poderá apresentar as seguintes reações adversas :
- Hemorragia fatal ou não fatal de qualquer tecido ou órgão, que é uma conseqüência do efeito
anticoagulante do medicamento. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a
localização e o grau ou extensão do sangramento. As complicações hemorrágicas podem se
manifestar na forma de paralisia; parestesia (sensação anormal e rara dos sentidos e
sensibilidade); dor de cabeça, dor no peito, no abdômen, nas articulações, músculos ou outro tipo
de dor; tontura; falta de ar, dificuldade de respirar ou engolir; suor excessivo sem explicação;
fraqueza; diminuição da pressão arterial; ou choque (depressão nervosa e circulatória) sem
explicação.
- O sangramento que ocorre quando a dose do COUMADIN está dentro da faixa terapêutica
garante a investigação diagnóstica, pois pode revelar uma lesão anteriormente não suspeita, por
exemplo, um tumor, úlcera, etc.
- Necrose da pele e de outros tecidos. (vide ADVERTÊNCIAS).
- As reações adversas não freqüentes incluem: reações de hipersensibilidade / alérgicas,
microembolização sistêmica do colesterol ( micro obstrução de um vaso), síndrome dos dedos
roxos, hepatite, lesão no fígado, icterícia, elevação das enzimas hepáticas, vasculite (inflamação
nos vasos), edema, febre, erupção cutânea, dermatite, incluindo erupções com bolhas, urticária,
dor abdominal incluindo cólicas, gases/timpanismo, fadiga, letargia, mal-estar, cansaço, náusea,
vômito, diarréia, dor, dor de cabeça, tontura, alteração do paladar, coceira, queda de cabelo,
intolerância ao frio e parestesia (sensação anormal e rara dos sentidos e sensibilidade), incluindo
a sensação de frio e calafrios.
Raramente você poderá apresentar eventos de calcificação na traquéia. Priapismo (ereção
prolongada do pênis) foi associado à administração do anticoagulante; no entanto, uma relação
causal não foi estabelecida.
Você poderá apresentar reações menores ou graves reações alérgicas/hipersensibilidade, bem
como reações anafiláticas.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.
CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Se uma pessoa inesperadamente tomar uma grande quantidade deste medicamento de uma só
vez deve procurar socorro médico imediato, pois essa pode ser uma situação de grave risco à
vida.
Os sintomas de intoxicação por COUMADIN são sangramento anormal suspeito ou não evidente;
por exemplo, surgimento de sangue nas fezes ou na urina, sangramento menstrual excessivo,
petéquia (manchas na pele), hematomas excessivos ou exsudação persistente de lesões
superficiais.
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Coumadin (varfarina sódica) possui prazo de validade de 24 meses.
Você deve proteger este medicamento da umidade e da luz. Conservar em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30ºC).
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
INFORMAÇÕES AO PROFISSIONAL DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Descrição
COUMADIN (varfarina sódica) é um anticoagulante que atua inibindo os fatores de coagulação
dependentes da vitamina K. Quimicamente, é denominada 3-(alfa-acetonilbenzil)-4-
hidroxicumarina e é uma mistura racêmica dos enantiômeros R e S. A varfarina sódica é um
clatrato de isopropanol. A cristalização da varfarina sódica praticamente elimina traços de
impurezas presentes na varfarina amorfa.
Mecanismo de ação
COUMADIN e outros anticoagulantes de cumarina atuam inibindo a síntese de fatores de
coagulação dependentes da vitamina K, incluindo os fatores II, VII, IX e X, e as proteínas
anticoagulantes C e S. As meias-vidas desses fatores de coagulação são as seguintes: Fator II:
60 horas, VII: 4 a 6 horas, IX: 24 horas e X: 48 a 72 horas. As meias-vidas das proteínas C e S
são de aproximadamente 8 e 30 horas, respectivamente. O efeito in vivo resultante é uma
redução seqüencial das atividades dos Fatores VII, IX, X e II. A vitamina K é um cofator essencial
para a síntese pós-ribossômica dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. A vitamina
promove a biossíntese de resíduos do ácido alfa-carboxiglutâmico nas proteínas que são
essenciais para a atividade biológica. Supõe-se que a varfarina interfira na síntese do fator de
coagulação através da inibição da regeneração da vitamina K1-epóxido. O grau de redução
depende da dose administrada. As doses terapêuticas de varfarina reduzem em aproximadamente
30% a 50% a quantidade total da forma ativa de cada fator de coagulação dependente da vitamina
K produzido pelo fígado.
Um efeito de anticoagulação geralmente ocorre em 24 horas após a administração da droga. No
entanto, o efeito anticoagulante máximo pode ser retardado em 72 a 96 horas. A duração da ação
de uma dose única de varfarina racêmica é de 2 a 5 dias. Os efeitos de COUMADIN podem ficar
mais evidentes conforme os efeitos das doses diárias de manutenção se sobrepõem. Os
anticoagulantes não exercem efeito direto sobre um trombo definido e nem revertem a lesão
isquêmica de tecidos. No entanto, depois que o trombo ocorreu, o objetivo do tratamento com
anticoagulante passa a ser o de evitar o desenvolvimento do coágulo já formado e evitar
complicações tromboembólicas secundárias que podem resultar em seqüelas sérias e
possivelmente fatais.
Farmacocinética
COUMADIN é uma mistura racêmica dos enantiômeros R e S. O enantiômero S possui atividade
anticoagulante 2 a 5 vezes maior do que o enantiômero R em humanos, porém possui geralmente
um clearance mais rápido.
Absorção
COUMADIN é essencialmente absorvido por completo após a administração oral, sendo a
concentração máxima geralmente atingida nas primeiras 4 horas.
Distribuição
Não há diferenças nos volumes aparentes de distribuição após as administrações intravenosa e
oral de doses únicas de solução de varfarina.
A varfarina é distribuída em um volume de distribuição relativamente pequeno de
aproximadamente 0,14 L/kg. A fase de distribuição que dura de 6 a 12 horas pode ser distinguida
após a administração intravenosa ou oral rápida de uma solução aquosa. Utilizando um modelo de
um compartimento e assumindo a completa biodisponibilidade, as estimativas dos volumes de
distribuição de R-varfarina e S-varfarina são semelhantes entre si e as do racemado. As
concentrações no plasma fetal se aproximam dos valores maternos, porém a varfarina não foi
encontrada no leite humano (vide ADVERTÊNCIAS – Lactação). Aproximadamente 99% da
droga é ligada às proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A eliminação da varfarina ocorre quase completamente pelo metabolismo. COUMADIN é
estereoseletivamente metabolizado por enzimas microssômicas hepáticas (citocromo P-450) em
metabólitos hidroxilados inativos (via predominante) e por redutases em metabólitos reduzidos
(álcoois de varfarina). Os álcoois de varfarina possuem mínima atividade anticoagulante. Os
metabólitos são excretados principalmente na urina e, em menor extensão, na bile. Os metabólitos
da varfarina que foram identificados incluem a desidrovarfarina, dois álcoois diastereoisômeros e
4-, 6-, 7-, 8- e 10-hidroxivarfarina. As isoenzimas do citocromo P-450 envolvidas no metabolismo
da varfarina incluem a 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 e 3A4. A isoenzima 2C9 é provavelmente a
principal forma do P-450 hepático humano que modula a atividade anticoagulante in vivo da
varfarina.
Excreção
A meia-vida terminal da varfarina após uma dose única é de aproximadamente uma semana; no
entanto, a meia-vida efetiva varia de 20 a 60 horas, com uma média de aproximadamente 40
horas. O clearance da R-varfarina é geralmente metade do clearance da S-varfarina; assim, uma
vez que os volumes de distribuição são semelhantes, a meia-vida da R-varfarina é maior que a da
S-varfarina. A meia-vida da R-varfarina varia de 37 a 89 horas, ao passo que a meia-vida da Svarfarina
varia de 21 a 43 horas. Estudos com a droga marcada radioativamente demonstraram
que até 92% da dose administrada por via oral é recuperada na urina. Uma quantidade muito
pequena de varfarina é excretada não metabolizada na urina. A excreção urinária ocorre na forma
de metabólitos.
Pacientes Idosos
Os pacientes a partir dos 60 anos de idade parecem apresentar uma resposta de tempo de
protrombina (TP)/ Razão Normalizada Internacional (INR) maior que a esperada para os efeitos
anticoagulantes da varfarina. A causa do aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da
varfarina nessa faixa etária é desconhecida. Esse maior efeito anticoagulante da varfarina pode
ser atribuído a uma combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. O clearance da
varfarina racêmica pode permanecer inalterado ou diminuir com o avanço da idade. As
informações limitadas sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina nos pacientes
idosos em comparação aos indivíduos jovens. No entanto, pode haver uma discreta redução no
clearance da R-varfarina nos pacientes idosos em comparação aos jovens. Portanto, conforme a
idade do paciente aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de varfarina para que se
atinja um nível terapêutico de anticoagulação.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .
Pacientes de Origem Asiática
Os pacientes de origem asiática podem necessitar menores doses iniciais e de manutenção de
varfarina. Um estudo não controlado conduzido com 151 pacientes ambulatoriais chineses
demonstrou uma necessidade diária média de varfarina de 3,3 ± 1,4 mg para atingir uma INR de 2
a 2,5. Esses pacientes passaram a receber varfarina para diversas indicações. A idade foi o fator
determinante mais importante para justificar a necessidade de varfarina dos pacientes chineses,
sendo essa necessidade progressivamente menor com o avanço da idade.
Disfunção Renal
O clearance renal é considerado um fator determinante secundário da resposta anticoagulante à
varfarina. Não é necessário ajuste de dose para os pacientes com insuficiência renal.
Disfunção Hepática
A disfunção hepática pode potencializar a resposta à varfarina através do comprometimento da
síntese dos fatores de coagulação e da redução do metabolismo da varfarina.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Fibrilação Atrial (FA): em cinco estudos clínicos prospectivos, randomizados e controlados
envolvendo 3711 pacientes com FA não-reumática, a varfarina reduziu significativamente o risco
de tromboembolia sistêmica incluindo acidente vascular cerebral (vide a Tabela 1). A redução do
risco variou de 60% a 86% em todos os estudos clínicos, exceto em um (CAFA: 45%) que foi
interrompido prematuramente devido aos resultados positivos publicados de dois desses estudos.
A incidência de sangramento importante nesses estudos clínicos variou de 0,6 a 2,7% (vide a
Tabela 1). Os achados da meta-análise desses estudos revelaram que os efeitos da varfarina na
redução de eventos tromboembólicos, incluindo o acidente vascular cerebral, foram semelhantes
com uma INR moderadamente alta (2,0 a 4,5) ou INR baixa (1,4 a 3,0). Houve uma redução
significativa dos sangramentos menores com uma INR baixa. Dados semelhantes de estudos
clínicos envolvendo pacientes com fibrilação valvular atrial não se encontram disponíveis.
Estudo
Pacientes Pacientes
Tratados Tratados
com Pacientes Razão de TP INR % Redução
do Risco valor com Pacientes
Varfarina Controle de p Varfarina Controle
AFASAK 335 336 1,5-2,0 2,8-4,2 60 0,027 0,6 0
SPAF 210 211 1,3-1,8 2,0-4,5 67 0,01 1,9 1,9
BAATAF 212 208 1,2-1,5 1,5-2,7 86 <0,05 0,9 0,5
CAFA 187 191 1,3-1,6 2,0-3,0 45 0,25 2,7 0,5
SPINAF 260 265 1,2-1,5 1,4-2,8 79 0,001 2,3 1,5
Tabela 1: Estudos Clínicos sobre a Varfarina em Pacientes com FA não-reumática*
N Tromboembolia % Sangramento
Importante
*Todos os resultados dos estudos sobre a varfarina versus controle são baseados na análise de
intenção de tratamento; incluem acidente vascular cerebral sistêmico e tromboembolia sistêmico;
não incluem hemorrágicos e crises isquêmicas temporárias.
Infarto do Miocárdio: o estudo WARIS (Estudo de Recidiva de Infarto com Varfarina) foi um
estudo duplo-cego randomizado envolvendo 1214 pacientes em 2 a 4 semanas após o infarto,
tratados com varfarina até uma INR-alvo de 2,8 a 4,8. [Observar que uma menor INR foi atingida e
que o aumento do sangramento foi associado às INRs acima de 4,0; (vide POSOLOGIA)]. O
endpoint primário foi uma combinação entre a mortalidade total e a recidiva de infarto. Um
endpoint secundário de eventos vasculares cerebrais foi avaliado. O tempo médio de
acompanhamento dos pacientes foi de 37 meses. Os resultados de cada endpoint
separadamente, incluindo uma análise da morte vascular, são apresentados na tabela a seguir:
Varfarina Placebo RR (IC95%)
(N=607) (N=607)
Acompanhamento
Total Pacientes-Ano
Mortalidade Total 94 (4,7/100 pa) 123 (6,3/100 pa) 0,76 (0,60, 0,97) 24 (p =0,030)
Morte Vascular 82 (4,1/100 pa) 105 (5,4/100 pa) 0,78 (0,60, 1,02) 22 (p =0,068)
Recidiva de IM 82 (4,1/100 pa) 124 (6,4/100 pa) 0,66 (0,51, 0,85) 34 (p =0,001)
Evento Vascular
Cerebral
Tabela 2
RR = Risco relativo; Redução do risco = (I - RR); IC = Intervalo de Confiança; IM = Infarto do
Miocárdio; pa = pacientes-ano.
20 (1,0/100 pa) 44 (2,3/100 pa) 0,46 (0,28, 0,75) 54 (p =0,002)
Evento % Redução do
Risco (valor de p )
2018 1944
Válvulas Cardíacas Mecânicas e Bioprotéticas: Em um estudo prospectivo, randomizado,
aberto e de controle positivo envolvendo 254 pacientes, o intervalo sem ocorrência de
tromboembolia foi considerado significativamente maior nos pacientes portadores de válvulas
cardíacas mecânicas protéticas tratados com varfarina isoladamente, em comparação aos
pacientes tratados com a associação dipiridamol-ácido acetilsalicílico (p<0,005) e pentoxifilinaácido
acetilsalicílico (p<0,05). As taxas de eventos tromboembólicos nesses grupos foram de 2,2,
8,6 e 7,9/100 pacientes-ano, respectivamente. As taxas de sangramento importante foram de 2,5,
0,0 e 0,9/100 pacientes-ano, respectivamente.
Em um estudo clínico prospectivo aberto comparando a terapia de intensidade moderada (INR de
2,65) versus a terapia de alta intensidade (INR de 9,0) com varfarina em 258 pacientes portadores
de válvulas cardíacas mecânicas protéticas, os casos de tromboembolia ocorreram com
freqüência semelhante nos dois grupos (4,0 e 3,7 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente). O
sangramento importante foi mais comum no grupo de alta intensidade (2,1 eventos/100 pacientesano)
versus 0,95 evento/100 pacientes-ano no grupo de intensidade moderada.
Em um estudo clínico randomizado com 210 pacientes comparando duas intensidades de terapia
com varfarina (INR de 2,0 a 2,25 versus INR 2,5 a 4,0) por um período de três meses após a
substituição do tecido da válvula cardíaca, os casos de tromboembolia ocorreram com uma
freqüência semelhante nos dois grupos (eventos embólicos importantes 2,0% versus 1,9%,
respectivamente, e eventos embólicos menores 10,8% versus 10,2%, respectivamente). As
complicações devido ao sangramento importante foram mais freqüentes na terapia de maior
intensidade (hemorragias importantes 4,6%) versus nenhuma complicação na terapia de menor
intensidade.
INDICAÇÕES
COUMADIN é indicado na profilaxia e/ou tratamento da trombose venosa e sua extensão, e na
embolia pulmonar.
COUMADIN é indicado na profilaxia e/ou tratamento das complicações tromboembólicas
associadas à fibrilação atrial e/ou substituição de válvula cardíaca.
COUMADIN é indicado na redução do risco de morte, recidiva de infarto do miocárdio e eventos
tromboembólicos, tais como acidente vascular cerebral ou embolização sistêmica após o infarto
do miocárdio.
CONTRA-INDICAÇÕES
A anticoagulação é contra-indicada em qualquer condição física localizada ou geral ou em
circunstâncias pessoais nas quais o risco de hemorragia deve ser maior que os benefícios clínicos
em potencial da anticoagulação, tais como:
Gravidez
COUMADIN é contra-indicado em gestantes ou mulheres em idade fértil, uma vez que a droga
atravessa a barreira placentária e pode causar hemorragia fatal ao feto. Ainda, houve relatos de
mal formações de crianças nascidas de mães que foram tratadas com varfarina durante a
gravidez.
Casos de embriopatia caracterizada por hipoplasia nasal com ou sem pontilhado epifisário
(condrodisplasia punctata) foram relatados em gestantes expostas à varfarina durante o primeiro
trimestre. Anormalidades do sistema nervoso central também foram relatadas, incluindo displasia
dorsal média caracterizada por agenesia do corpo caloso, mal formação de Dandy-Walker e
atrofia cerebelar média. Foram observados casos de displasia ventral média caracterizada por
atrofia óptica e anormalidades oculares. Houve relatos de retardamento mental, cegueira e outras
anormalidades do sistema nervoso central associados à exposição no segundo e terceiro
trimestres. Embora raros, os relatos de teratogenicidade após a exposição in utero à varfarina
incluem anomalias do trato urinário, tais como existência de apenas um rim, asplenia, anencefalia,
spina bífida, paralisia do nervo craniano, hidrocefalia, defeitos cardíacos e doença cardíaca
congênita, polidactilia, deformidades dos dedos dos pés, hérnia diafragmática, leucoma de córnea,
fenda palatina, fenda labial, esquizencefalia e microcefalia.
Há relatos de ocorrência de aborto espontâneo e parto de natimorto e um maior risco de
mortalidade fetal associado ao uso da varfarina. Houve também relatos de baixo peso ao
nascimento e retardamento do crescimento.
Mulheres em idade fértil e que sejam candidatas a receber terapia com anticoagulante devem ser
cuidadosamente avaliadas e as indicações criteriosamente revistas com a paciente. Se a paciente
engravidar enquanto estiver fazendo uso da droga, os riscos em potencial ao feto devem ser
avaliados e, dependendo do potencial desses riscos, a possibilidade de interrupção da gravidez
deve ser discutida.
Tendências à hemorragia ou discrasia sangüínea;
Cirurgia recente ou possibilidade de cirurgia relacionada à: sistema nervoso central; olhos;
cirurgia traumática que resulta em grandes superfícies abertas;
Tendências à sangramento associado à ulceração ativa ou sangramento evidente
relacionado à: trato gastrintestinal, geniturinário ou respiratório; hemorragia vascular cerebral;
aneurismas cerebrais, dissecção da aorta; pericardite e efusões pericárdicas; endocardite
bacteriana;
Ameaça de aborto, eclampsia e pré-eclampsia.
Instalações laboratoriais inadequadas;
Pacientes não supervisionados com senilidade, histórico de alcoolismo ou psicose ou qualquer
outro tipo de falta de colaboração do paciente;
Punção vertebral e outros procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com potencial de
sangramento não controlável;
Diversos: anestesia regional de grande porte, anestesia de bloqueio lombar, hipertensão maligna
e hipersensibilidade conhecida à varfarina ou a qualquer um dos componentes deste produto.
MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Este medicamento deve ser protegido da umidade e da luz. Conservar em temperatura ambiente
(temperatura entre 15 e 30ºC).
POSOLOGIA
A posologia e a administração de COUMADIN deve ser individualizada para cada paciente de
acordo com a resposta de TP/INR do paciente à droga. A posologia deve ser ajustada com base
na TP/INR do paciente. (vide CONTROLE LABORATORIAL).
Tromboembolia Venoso (incluindo embolia pulmonar): as evidências clínicas disponíveis
indicam que uma INR de 2,0 a 3,0 é suficiente na profilaxia e tratamento do tromboembolia
venoso e minimiza o risco de hemorragia associada a INRs mais elevadas. Em pacientes com
fatores de risco de tromboembolia venoso recorrente, incluindo insuficiência venosa, trombofilia
hereditária, tromboembolia venoso idiopático e histórico de eventos trombóticos, deve-se
considerar a administração mais prolongada da terapia.
Fibrilação Atrial: cinco estudos clínicos recentes avaliaram os efeitos da varfarina em pacientes
com fibrilação atrial (FA) não-valvular. Os achados da meta-análise desses estudos revelaram que
os efeitos da varfarina na redução de eventos tromboembólicos, incluindo o acidente vascular
cerebral, foram semelhantes com uma INR moderadamente alta (2,0 a 4,5) ou INR baixa (1,4 a
3,0). Houve uma redução significativa dos sangramentos menores com uma INR baixa. Dados
semelhantes de estudos clínicos envolvendo pacientes com fibrilação valvular atrial não se
encontram disponíveis. Os estudos clínicos sobre a fibrilação atrial não-valvular confirmam a
recomendação do American College of Chest Physicians de que uma INR de 2,0 a 3,0 pode ser
utilizada para terapia a longo prazo com varfarina em pacientes com FA.
Período Pós-Infarto do Miocárdio: nos pacientes no período pós-infarto do miocárdio, a terapia
com COUMADIN deve ser iniciada sem demora (2 a 4 semanas após o infarto) e a posologia
ajustada de modo a manter uma INR prolongada de 2,5 a 3,5. A recomendação é baseada nos
resultados do estudo WARIS no qual o tratamento foi iniciado 2 a 4 semanas após o infarto. Nos
pacientes que correm maior risco de complicações devido ao sangramento ou que estejam
recebendo terapia com ácido acetilsalicílico, é recomendada a manutenção da terapia com
COUMADIN no limite inferior dessa faixa de INR.
Válvulas Cardíacas Mecânicas e Bioprotéticas: em pacientes com válvula ou válvulas
cardíacas mecânicas, é recomendada profilaxia a longo prazo com varfarina até que uma INR de
2,5 a 3,5 seja atingida. Em pacientes com válvulas cardíacas bioprotéticas, segundo os dados
limitados, o American College of Chest Physicians recomenda a terapia com varfarina até uma
INR de 2,0 a 3,0 por 12 semanas após a inserção da válvula. Em pacientes com fatores de risco
adicionais, tais como fibrilação atrial ou tromboembolia prévio, deve-se considerar a terapia a
longo prazo.
Embolia Sistêmica Recorrente: em casos em que o risco de tromboembolia é grande, como em
pacientes com embolia sistêmico recorrente, pode ser necessária uma maior INR.
Uma INR superior a 4,0 parece não oferecer benefícios terapêuticos adicionais na maioria
dos pacientes, estando associada a um maior risco de sangramento.
Dosagem Inicial: a dosagem de COUMADIN deve ser individualizada de acordo com a
sensibilidade do paciente à droga conforme indicado pela TP/INR. O uso de uma alta dose de
ataque pode aumentar a incidência de complicações hemorrágicas e de outras complicações, não
oferece uma proteção mais rápida contra a formação de trombos e não é, portanto, recomendada.
Menores doses iniciais e de manutenção são recomendadas a pacientes idosos e/ou debilitados e
a pacientes com potencial de apresentar uma resposta de TP/INR ao COUMADIN maior que a
esperada (vide ADVERTÊNCIAS). Com base em dados limitados, os pacientes de origem asiática
também podem exigir menores doses iniciais e de manutenção de COUMADIN (vide
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). Recomenda-se que a terapia com COUMADIN seja
iniciada com uma dose de 2 a 5 mg ao dia com ajustes posológicos baseados nos resultados das
determinações de TP/INR.
Manutenção: na maioria dos pacientes é satisfatoriamente mantida com uma dose de 2 a 10 mg
ao dia. A flexibilidade da dosagem é obtida partindo-se os comprimidos vincados ao meio. A dose
individual e os intervalos devem ser ajustados de acordo com a resposta de protrombina do
paciente.
Duração da Terapia: a duração da terapia para cada paciente deve ser individualizada. De modo
geral, a terapia com anticoagulante deve ser continuada até que o risco de trombose e embolia
seja eliminado.
Dose Perdida: o efeito anticoagulante de COUMADIN persiste por mais de 24 horas. Se o
paciente esquecer de tomar a dose prescrita de COUMADIN no horário marcado, a dose deve ser
tomada assim que possível no mesmo dia. O paciente não deve tomar a dose esquecida em
dobro para compensar a dose esquecida, mas entrar em contato com seu médico.
Controle laboratorial: o TP reflete a redução dos Fatores VII, X e II dependentes da vitamina K.
Há várias modificações do TP de um estágio e o médico deve estar familiarizado com o método
específico utilizado pelo seu laboratório. O grau de anticoagulação indicado por qualquer variação
dos TPs pode ser alterado pelo tipo de tromboplastina utilizada; a faixa terapêutica adequada
deve ser baseada na experiência de cada laboratório. O TP deve ser determinado diariamente
após a administração da dose inicial até que os resultados da TP/INR se estabilizem na faixa
terapêutica. Os intervalos entre as determinações subseqüentes de TP/INR devem ser baseados
no parecer do médico sobre a confiabilidade do paciente e a resposta ao COUMADIN a fim de
manter o paciente dentro da faixa terapêutica. Os intervalos aceitáveis para as determinações de
TP/INR estão normalmente dentro da faixa de uma a quatro semanas após a determinação de
uma dosagem estável. Para garantir um controle adequado, recomenda-se que testes adicionais
do TP sejam realizados quando outros produtos à base de varfarina forem alternadamente
utilizados com os comprimidos de varfarina sódica USP, e também sempre que outras
medicações forem iniciadas, interrompidas ou administradas de forma irregular (ver:
ADVERTÊNCIAS).
Diferentes reagentes de tromboplastina variam substancialmente em termos de sensibilidade aos
efeitos sobre o TP induzidos pela varfarina sódica. Para definir o regime posológico adequado, é
importante estar familiarizado com a sensibilidade do reagente de tromboplastina utilizado pelo
laboratório e sua relação com a Preparação Internacional de Referência (PIR), um reagente de
tromboplastina sensível preparado a partir do cérebro humano.
Um sistema de padronização do TP no controle de anticoagulante oral foi introduzido pela
Organização Mundial da Saúde em 1983. Baseia-se na determinação de uma Razão Normalizada
Internacional (INR) que fornece uma base comum para divulgação dos resultados do TP e das
interpretações das faixas terapêuticas. O sistema INR de relato é baseado em uma relação
logarítmica entre as razões de TP da preparação de teste e de referência. O INR é a razão do TP
que seria obtida caso a Preparação Internacional de Referência (PIR), que possui um ISI de 1,0,
fosse utilizada para realizar o teste. Estudos clínicos anteriores com anticoagulantes orais, que
formam a base das faixas terapêuticas recomendadas de 1,5 a 2,5 vezes o TP normal médio de
controle, utilizaram a tromboplastina sensível de cérebro humano. Ao utilizar as tromboplastinas
menos sensíveis de cérebro de coelho comumente empregadas em ensaios de TP atualmente,
devem ser feitos ajustes à faixa de TP alvo que reflete essa redução da sensibilidade.
A INR pode ser calculada como: INR = (razão do TP observada)ISI, em que ISI (Índice de
Sensibilidade Internacional) é o fator de correção na equação que relaciona a razão de TP do
reagente local com a preparação de referência e representa uma medida da sensibilidade de uma
determinada tromboplastina à redução dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K;
quanto menor o ISI, mais sensível será o reagente e mais próxima a INR derivada estará da razão
de TP observada.
Os procedimentos e as recomendações da Conferência Nacional em Terapia Antitrombótica de
1992 revisam e avaliam questões relacionadas à terapia oral com anticoagulante e à sensibilidade
dos reagentes de tromboplastina e fornecem diretrizes adicionais para definir o regime terapêutico
apropriado.
É mostrada na Tabela 3 a conversão das razões entre INR e TP para a faixa terapêutica menos
intensa (INR de 2,0 a 3,0) e a mais intensa (INR de 2,5 a 3,5) recomendadas pelo ACCP para
tromboplastinas em uma faixa de valores de ISI.
TABELA 3
Relação Entre as Razões de INR e TP Para Tromboplastinas Com Diferentes Valores de ISI
(Sensibilidades)
ISI ISI ISI ISI ISI
1 1,4 1,8 2,3 2,8
INR = 2,0-3,0 2,0-3,0 1,6-2,2 1,5-1,8 1,4-1,6 1,3-1,5
INR = 2,5-3,5 2,5-3,5 1,9-2,4 1,7-2,0 1,5-1,7 1,4-1,6
RAZÕES DE TP
Tratamento durante procedimentos odontológicos e cirurgias: O tratamento de pacientes que
estão sendo submetidos a procedimentos odontológicos e cirúrgicos requer um trabalho
coordenado entre os médicos, cirurgiões e dentistas responsáveis. A determinação de TP/INR é
recomendada pouco antes de qualquer procedimento odontológico ou cirúrgico. Em pacientes
submetidos a pequenos procedimentos invasivos que devem apresentar anticoagulação antes,
durante ou imediatamente depois desses procedimentos, o ajuste da dosagem de COUMADIN
para manter a TP/INR no limite inferior da faixa terapêutica pode permitir com segurança a
anticoagulação contínua. O local operado deve ser suficientemente limitado e acessível para
permitir o uso eficaz de procedimentos locais de hemostasia. Sob essas condições, os
procedimentos odontológicos e cirúrgicos de menor porte podem ser realizados sem risco
desnecessário de hemorragia. Alguns procedimentos odontológicos ou cirúrgicos podem exigir a
interrupção da terapia com COUMADIN. Ao interromper o uso de COUMADIN, mesmo que por um
curto período de tempo, os riscos e os benefícios devem ser efetivamente considerados.
CONVERSÃO A PARTIR DA TERAPIA COM HEPARINA. Uma vez que o efeito anticoagulante de
COUMADIN é retardado, a heparina é inicialmente preferida para atingir uma rápida
anticoagulação. A conversão para COUMADIN pode iniciar concomitantemente com a terapia
utilizando heparina ou pode ser retardada em 3 a 6 dias. Para garantir a anticoagulação contínua,
é recomendável que a terapia com a dose integral de heparina seja mantida e que a terapia com
COUMADIN seja sobreposta pela heparina por 4 a 5 dias até que COUMADIN tenha gerado a
resposta terapêutica desejada conforme determinado pela TP/INR. Quando COUMADIN tiver
gerado a atividade de TP/INR ou protrombina desejada, o uso de heparina pode ser interrompido.
COUMADIN pode aumentar o teste de aPTT, mesmo na ausência de heparina. Durante a terapia
inicial com COUMADIN, a interferência na anticoagulação com heparina tem mínima significância
clínica.
Uma vez que a heparina pode afetar a TP/INR, o sangue dos pacientes que recebem tanto
heparina como COUMADIN deve ser coletado para a determinação da TP/INR pelo menos:
- 5 horas após a última dose IV em bolus de heparina, ou
- 4 horas após a interrupção de uma infusão IV contínua de heparina, ou
- 24 horas após a última injeção subcutânea de heparina.
ADVERTÊNCIAS
Os riscos mais sérios associados à terapia de anticoagulação utilizando a varfarina sódica são
hemorragia em qualquer tecido ou órgão e, com menor freqüência (<0,1%), necrose e/ou
gangrena da pele e outros tecidos. O risco de hemorragia está relacionado ao nível de intensidade
e à duração da terapia com anticoagulante. Em alguns casos, relatou-se que a hemorragia e a
necrose resultaram em morte ou em incapacidade permanente. A necrose parece estar associada
à trombose local e, de modo geral, ocorre alguns dias após o início da terapia com anticoagulante.
Em casos graves de necrose, foi relatado o tratamento por debridamento ou amputação do tecido
afetado, membro, mama ou pênis. Um diagnóstico cuidadoso é necessário para determinar se a
necrose é provocada por uma doença de base. A terapia deve ser interrompida quando houver
suspeita de que a varfarina é a causa do desenvolvimento da necrose; nesse caso, a terapia
utilizando heparina pode ser considerada como forma de anticoagulação. Embora vários
tratamentos da necrose tenham sido experimentados, nenhum deles foi considerado
uniformemente eficaz. Seguem abaixo as informações sobre as condições de predisposição.
Esses e outros riscos associados à terapia com anticoagulante devem ser comparados com o
risco de trombose ou embolização nos casos não tratados.
Não se pode enfatizar efetivamente que o tratamento de cada paciente é uma questão totalmente
individualizada. O tratamento com varfarina, uma droga de faixa ou índice terapêutico estreito,
pode ser influenciado por fatores, tais como, outras drogas e a ingestão de vitamina K na dieta. A
dosagem deve ser controlada por determinações periódicas de TP/INR ou outros testes
adequados de coagulação. As determinações de coagulação do sangue total e dos tempos de
sangramento não são medições eficazes para controle da terapia. A heparina prolonga o TP de
um estágio. Quando a heparina e o COUMADIN são administrados concomitantemente, consultar
o item CONVERSÃO A PARTIR DA TERAPIA COM HEPARINA abaixo para obter as
recomendações.
Deve-se ter cautela quando COUMADIN for administrado em qualquer situação ou na presença
de qualquer condição de predisposição em que houver risco adicional de hemorragia, necrose
e/ou gangrena.
A terapia de anticoagulação com COUMADIN pode aumentar a liberação de êmbolos de placa
ateromatosa, aumentando assim o risco de complicações devido à microembolização sistêmica do
colesterol, incluindo a síndrome dos dedos roxos. A interrupção da terapia com COUMADIN é
recomendada quando esses fenômenos forem observados.
. . . .
Êmbolos ateróticos sistêmicos e microêmbolos de colesterol podem estar presentes com uma
variedade de sinais e sintomas, incluindo a síndrome dos dedos roxos, livedo reticular, erupção
cutânea, gangrena, dor abrupta e intensa nas pernas, pés ou dedos dos pés, úlceras nos pés,
mialgia, gangrena peniana, dor abdominal, dor nos flancos ou costas, hematúria, insuficiência
renal, hipertensão, isquemia cerebral, infarto medular, pancreatite, sintomas parecidos com a
poliarterite ou quaisquer outras seqüelas de comprometimento vascular devido à oclusão
embólica. Os órgãos viscerais mais comumente envolvidos são os rins seguidos pelo pâncreas,
baço e fígado. Alguns casos evoluíram para necrose ou morte.
A síndrome dos dedos roxos é uma complicação da anticoagulação oral caracterizada por uma
coloração escura, arroxeada ou manchada dos dedos dos pés, ocorrendo geralmente entre 3 e 10
semanas ou mais após o início da terapia com varfarina ou compostos relacionados. As principais
características dessa síndrome incluem a coloração roxa das superfícies plantares e das laterais
dos dedos dos pés; essas regiões ficam brancas ao serem pressionadas moderadamente e a
coloração diminui de intensidade quando as pernas são elevadas; dor e sensibilidade dos dedos;
intensificação e desbotamento da cor com o passar do tempo. Embora a síndrome dos dedos
roxos seja considerada reversível, alguns casos evoluem para gangrena ou necrose, podendo
exigir debridamento da área afetada ou amputação.
Trombocitopenia induzida por heparina
COUMADIN deve ser utilizado com cautela em pacientes com trombocitopenia induzida por
heparina e trombose venosa profunda. Casos de isquemia venosa de membros, necrose e
gangrena ocorreram em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina e trombose venosa
profunda quando o tratamento com heparina foi interrompido e a terapia com varfarina iniciada ou
continuada. Em alguns pacientes, as seqüelas incluíram a amputação da área envolvida e/ou
morte.
Uma grave elevação (>50 segundos) do tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT), com
uma razão TP/INR na faixa desejada, foi identificada e indicou maior risco de hemorragia pósoperatória.
A decisão de administrar anticoagulantes nas seguintes condições deve ser baseada no parecer
clínico no qual os riscos da terapia com anticoagulante são avaliados e comparados aos
benefícios.
Gravidez
COUMADIN é contra-indicado em gestantes ou mulheres em idade fértil, uma vez que a droga
atravessa a barreira placentária e pode causar hemorragia fatal ao feto. Ainda, houve relatos de
mal formações de crianças nascidas de mães que foram tratadas com varfarina durante a
gravidez.
Categoria de risco na gravidez: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar
grávidas durante o tratamento.
Lactação
Com base na publicação de dados muito limitados, a varfarina não foi detectada no leite de mães
tratadas com varfarina. Esses mesmos dados limitados demonstram que os bebês amamentados
com o leite das mães tratadas com varfarina não apresentaram níveis detectáveis de varfarina no
plasma nem alterações clinicamente significativas em testes de coagulação. Embora a varfarina
não tenha sido detectada no plasma dos bebês amamentados, a possibilidade de um efeito
anticoagulante provocado pela varfarina não pode ser descartada. É prudente realizar testes de
coagulação nos bebês com tendência a sangramento antes de recomendar o uso da varfarina às
mulheres que irão os amamentar. Os efeitos em bebês prematuros não foram avaliados.
Insuficiência hepática ou renal grave a moderada;
Doenças infecciosas ou distúrbios da microbiota intestinal: sprue, terapia com antibióticos;
Trauma que possa resultar em sangramento interno;
Cirurgia ou trauma que resulte em grandes superfícies expostas;
Cateteres permanentes;
Hipertensão grave a moderada;
Confirmação ou suspeita de deficiência da resposta anticoagulante mediada pela proteína
C: Deficiências hereditárias ou adquiridas de proteína C ou do seu co-fator, a proteína S, foram
associadas à necrose de tecido após a administração de varfarina. Nem todos os pacientes
nessas condições desenvolvem necrose e a necrose de tecido ocorre em pacientes que não
apresentam essas deficiências. A resistência hereditária à proteína C ativa foi observada em
vários pacientes com distúrbios tromboembólicos venosos, porém ainda não foi avaliada como um
fator de risco de necrose de tecido. O risco de trombose recorrente ou de reações adversas
associado a essas condições é de difícil avaliação, pois parece variar de pessoa para pessoa. As
decisões sobre a realização de testes e a aplicação da terapia devem ser tomadas
individualmente. Foi relatado que a terapia de anticoagulação concomitante com heparina por 5 a
7 dias durante o início da terapia com COUMADIN pode minimizar a incidência de necrose de
tecido. A terapia deve ser interrompida quando houve suspeita de que a varfarina é a causa do
desenvolvimento da necrose e quando a terapia com heparina puder ser considerada como forma
de anticoagulação.
Diversos: policitemia vera, vasculite e diabetes grave;
Houve relatos de reações menores e graves reações alérgicas/hipersensibilidade, bem como
reações anafiláticas.
Em pacientes com resistência adquirida ou hereditária à varfarina, foram relatadas menores
respostas terapêuticas ao COUMADIN. Respostas terapêuticas exageradas foram relatadas em
outros pacientes.
Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva podem apresentar uma resposta de TP/INR
ao COUMADIN maior que a esperada, exigindo assim um monitoramento laboratorial mais
freqüente e a diminuição das doses de COUMADIN.
O uso concomitante de anticoagulantes com estreptoquinase ou uroquinase não é recomendado e
pode ser perigoso.
É fundamental a determinação periódica de TP/INR ou outro teste de coagulação adequado.
Diversos fatores, isoladamente ou em combinação, incluindo viagens, mudanças na alimentação,
ambiente, estado físico e medicamentos, inclusive produtos fitoterápicos, podem influenciar a
resposta do paciente aos anticoagulantes. Recomenda-se monitorar a resposta do paciente
através de determinações adicionais de TP/INR imediatamente após a alta hospitalar e sempre
que outros medicamentos, inclusive produtos fitoterápicos, forem iniciados, descontinuados ou
administrados de forma irregular.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Não foram conduzidos estudos de carcinogenicidade e mutagenicidade com COUMADIN. Os
efeitos de COUMADIN sobre capacidade de reprodução não foram avaliados
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso pediátrico
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos menores de 18 não foram estabelecidas em
estudos clínicos randomizados e controlados. No entanto, o uso de COUMADIN em pacientes
pediátricos é bem documentado na prevenção e tratamento de eventos tromboembólicos. Foi
relatada a dificuldade de atingir e manter faixas terapêuticas de TP/INR nos paciente pediátricos.
Determinações de TP/INR mais freqüentes são recomendadas devido às possíveis necessidades
de alteração da varfarina.
Uso geriátrico
Pacientes a partir de 60 anos de idade parecem apresentar uma resposta de tempo de
protrombina (TP)/ Razão Normalizada Internacional (INR) maior que a esperada para os efeitos
anticoagulantes da varfarina (ver: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS). A causa do
aumento da sensibilidade aos efeitos anticoagulantes da varfarina nessa faixa etária é
desconhecida. Esse maior efeito anticoagulante da varfarina pode ser atribuído a uma
combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos. O clearance da varfarina racêmica
pode permanecer inalterado ou diminuir com o avanço da idade. As informações limitadas
sugerem que não há diferença no clearance da S-varfarina nos pacientes idosos em comparação
aos indivíduos jovens. No entanto, pode haver uma discreta redução no clearance da R-varfarina
nos pacientes idosos em comparação aos jovens. Portanto, conforme a idade do paciente
aumenta, é geralmente necessária uma dose menor de varfarina para que se atinja um nível
terapêutico de anticoagulação. COUMADIN é contra-indicado a qualquer paciente senil que não
esteja recebendo acompanhamento médico. Deve-se ter cautela ao administrar varfarina sódica a
pacientes idosos em qualquer situação ou condição física em que houver risco adicional de
hemorragia. Menores doses iniciais e de manutenção de COUMADIN são recomendadas a
pacientes idosos (ver: POSOLOGIA).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As drogas podem interagir com COUMADIN através de mecanismos farmacodinâmicos ou
farmacocinéticos. Os mecanismos farmacodinâmicos para interações medicamentosas com
COUMADIN são o sinergismo (comprometimento da hemostasia, redução da síntese de fator de
coagulação), antagonismo competitivo (vitamina K) e alteração do ciclo de controle fisiológico para
o metabolismo da vitamina K (resistência hereditária). Os mecanismos farmacocinéticos de
interações medicamentosas com COUMADIN são principalmente a indução enzimática, a inibição
enzimática e a menor ligação à proteína plasmática. É importante observar que algumas drogas
podem interagir através de mais que um mecanismo.
Os seguintes fatores são apresentados como referência; no entanto, outros fatores também
podem afetar a resposta anticoagulante.
Os fatores a seguir, isoladamente ou em combinação, podem ser responsáveis pelo AUMENTO
da resposta de TP/INR:
Fatores endógenos:
• Discrasias sangüíneas (vide CONTRA-INDICAÇÕES)
• Câncer
• Doença vascular de colágeno
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Diarréia
• Elevação da temperatura
• Distúrbios hepáticos
• Hepatite infecciosa
• Icterícia
• Hipertireoidismo
• Desnutrição
• Esteatorréia
• Deficiência de vitamina K
Fatores exógenos:
As interações medicamentosas em que ocorrem com COUMADIN estão relacionadas abaixo pela
classe da droga e por drogas específicas.
Classes de Drogas:
• Inibidor da 5-lipoxigenase
• Estimulantes Adrenérgicos Centrais
• Redutores do Uso Abusivo de álcool
• Analgésicos
• Anestésicos Inalatórios
• Antiandrogênicos
• Antiarritmicos a
• Antibióticos a: Aminoglicosídeos (orais), Cefalosporínicos parenterais, Macrolídeos,
Diversos, Alta dose de penicilínicos intravenosos, Quinolonas (fluorquinolonas),
Sulfonamidas de ação prolongada, Tetraciclinas
• Anticoagulantes
• Anticonvulsivantesa
• Antidepressivos a
• Antimaláricos
• Antineoplásicos a
• Antiparasíticos/ Antimicrobianos
• Drogas com Efeitos Antiplaquetários
• Drogas Antitireóidea
• Bloqueadores Beta-Adrenérgicos
• Colelitolíticos
• Antidiabéticos Orais
• Diuréticosa
• Medicamentos Fúngicos Sistêmicos a
• Agentes para Acidez Gástrica e Úlcera Péptica a
• Agentes Procinéticos Gastrintestinais
• Agentes para Colite Ulcerativa
• Agentes de Tratamento de Gota
• Agentes Hemorreológicos
• Drogas Hepatotóxicas
• Hiperglicêmicos
• Anti-hipertensivos emergenciais
• Hipnóticosa
• Hipolipidêmicos a
• Resinas de Ligação ao Ácido Biliar a
• Derivados do Ácido Fíbrico
• Inibidores da HMG-CoA Redutase a
• Antagonista do Receptor de Leucotrieno
• Inibidores da Monoamina Oxidase
• Narcóticos de ação prolongada
• Antiinflamatórios Não Esteroidais
• Psicoestimulantes
• Pirazolonas
• Salicilatos
• Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina
• Esteróides Adrenocorticais a
• Esteróides Anabólicos (Derivados de 17-Alquil Testosterona)
• Trombolíticos
• Drogas para Tratamento da Tireóide
• Antituberculosos a
• Uricosúricos
• Vacinas
• Vitaminasa
aForam relatados aumentos e reduções das respostas à TP/INR
Drogas Específicas Relatadas:
• acetaminofeno
• ácido aminosalicílico
• ácido etacrínico
• álcool b
• alopurinol
• ácido acetilsalicílico
• azitromicina
• capecitabina
• cefamandol
• cefazolina
• cefoperazona
• cefotetan
• cefoxitina
• ceftriaxona
• celecoxib
• cerivastatina
• ciclofosfamida b
• cimetidina
• ciprofloxacina
• cisaprida
• claritromicina
• clofibrato
• cloranfenicol
• cloridrato de amiodarona
• clorpropamida
• colestiramina b
• danazol
• dextrano
• dextrotiroxina
• diazoxida
• diclofenaco
• dicumarol
• diflunisal
• disulfiram
• doxiciclina
• eritromicina
• fenofibrato
• fenoprofeno
• hidrato de cloral b
• quenodiol
• superdosagem de COUMADIN
• ácido mefenâmico
• ácido nalidíxico
• cetoprofeno
• cetorolaco
• cloridrato de moricizinab
• fluconazol
• fluoruracila
• fluoxetina
• flutamida
• fluvastatina
• fluvoxamina
• genfibrozila
• glucagon
• halotano
• heparina
• ibuprofeno
• ifosfamida
• indometacina
• itraconazol
• levamisol
• levofloxacina
• levotiroxina
• liotironina
• lovastatina
• metildopa
• metilfenidato
• metimazol b
• metronidazol
• miconazol
• naproxeno
• neomicina
• norfloxacina
• ofloxacina
• olsalazina
• omeprazol
• oxaprozina
• oximetolona
• paroxetina
• pomada de metilsalicilato (uso tópico)
• vacina contra o vírus da gripe
• ativador de plasminogênio de tecido (t-PA)
• estanozolol
• estreptoquinase
• fenilbutazona
• fenitoína b
• penicilina G intravenosa
• pentoxifilina
• piperacilina
• piroxicam
• prednisona b
• propafenona
• propiltiouracila b
• propoxifeno
• propranolol
• quinidina
• quinina
• ranitidinab
• rofecoxib
• sertralina
• sinvastatina
• sulfametizol
• sulfametoxazol
• sulfinpirazona
• sulfisoxazol
• sulindac
• tamoxifeno
• tetraciclina
• ticarcilina
• ticlopidina
• tireóide
• tolbutamida
• tramadol
• trimetoprim/ sulfametoxazol
• uroquinase
• valproato
• vitamina E
• zafirlukast
• zileuton
Também: outras medicações que afetam os elementos sangüíneos que podem modificar a
hemostasia.
Deficiências nutricionais.
Clima quente prolongado.
Determinações não confiáveis de TP/INR.
b Foram relatados aumentos e reduções das respostas à TP/INR.
Os seguintes fatores, isoladamente ou em combinação, podem ser responsáveis pela REDUÇÃO
da resposta de TP/INR:
Fatores endógenos:
• edema
• resistência hereditária à cumarina
• hiperlipemia
• hipotireoidismo
• síndrome nefrótica
Fatores exógenos:
As interações medicamentosas em potencial com COUMADIN estão relacionadas abaixo pela
classe da droga e por drogas específicas.
Classes de Droga
• Inibidores de Esteróides Cortical Adrenal
• Antiácidos
• Ansiolíticos
• Antiarritmicos c
• Antibióticos c
• Anticonvulsivantes c
• Antidepressivos c
• Anti-histamínicos
• Antineoplásicos c
• Antipsicóticos
• Drogas Antitireóide c
• Barbitúricos
• Diuréticos c
• Suplementos Nutricionais Entéricos
• Medicamentos Fúngicos Sistêmicos c
• Agentes para Acidez Gástrica e Úlcera Pépticac
• Hipnóticos c
• Hipolipidêmicos c
• Resinas de Ligação ao Ácido Biliarc
• Inibidores da HMG-CoA Redutase c
• Imunossupressores
• Contraceptivos Orais, Contendo Estrógeno
• Moduladores Seletivos de Receptor de Estrógeno
• Esteróides Adrenocorticaisc
• Antituberculosos c
• Vitaminas c
Drogas Específicas Relatadas
• álcool d
• aminoglutetimida
• amobarbital
• atorvastatina
• azatioprina
• butabarbital
• butalbital
• carbamazepina
• hidrato de cloral d
• clordiazepóxido
• clortalidona
• colestiramina d
• clozapina
• corticotropina
• cortisona
• Subdosagem de COUMADIN
• ciclofosfamida d
• dicloxacilina
• etclorvinol
• glutetiimida
• griseofulvina
• haloperidol
• meprobamato
• 6-mercaptopurina
• metimazol d
• cloridrato de moricizina d
• nafcilina
• paraldeído
• pentobarbital
• fenobarbital
• fenitoína d
• prednisona d
• primidona
• propiltiouracila d
• raloxifeno
• ranitidina d
• rifampina
• secobarbital
• espironolactona
• sucralfato
• trazodona
• vitamina C (alta dose)
• vitamina K
Também: dieta alta em vitamina K.
Determinações não confiáveis de TP/INR.
d Foram relatados aumentos e reduções das respostas à TP/INR.
Uma vez que o paciente pode ficar exposto a uma combinação dos fatores acima, o efeito final de
COUMADIN sobre a resposta de TP/INR pode ser imprevisível. Portanto, o monitoramento mais
freqüente da TP/INR é recomendável. As medicações de interação desconhecida com cumarinas
devem receber atenção especial. Quando o uso dessas medicações for iniciado ou interrompido, o
monitoramento mais freqüente da TP/INR é recomendável.
Foi relatado que a administração concomitante de varfarina e ticlopidina pode estar associada à
hepatite colestática.
Medicamentos Fitoterápicos: Deve-se ter cautela quando medicamentos fitoterápicos) forem
administrados concomitantemente com COUMADIN. Existem poucos estudos adequados e bem
controlados que avaliam o potencial de interações metabólicas e/ou farmacológicas entre os
fitoterápicos e COUMADIN. Devido à ausência de padronização na fabricação das preparações
fitoterápicas, a quantidade de princípios ativos pode variar. Isto pode comprometer ainda mais a
capacidade de avaliar as interações e efeitos em potencial sobre a anticoagulação. Recomendase
monitorar a resposta do paciente com determinações adicionais de TP/INR ao iniciar ou
interromper o uso de fitoterápicos.
Os fitoterápicos específicos que, segundo relatos, afetam a terapia com COUMADIN incluem os
seguintes:
- Bromelaínas, Danshen, Dong Quai (Angelica sinensis), alho e Ginkgo biloba estão mais
freqüentemente associados a um AUMENTO dos efeitos de COUMADIN.
- A coenzima Q10 (ubidecarenona) e a erva-de-São-João estão mais freqüentemente associadas a
uma REDUÇÃO dos efeitos de COUMADIN.
Alguns fitoterápicos podem causar episódios de sangramento quando administrados isoladamente
(por exemplo, alho e Ginkgo biloba) e podem ter propriedades anticoagulantes, antiplaquetárias
e/ou fibrinolíticas. Espera-se que esses efeitos sejam aditivos aos efeitos anticoagulantes de
COUMADIN. Em contrapartida, outros fitoterápicos podem apresentar propriedades coagulantes
quando administrados isoladamente ou podem reduzir os efeitos de COUMADIN.
Alguns fitoterápicos que podem afetar a coagulação estão relacionados abaixo para fins de
referência; no entanto, essa lista não deve ser considerada totalmente abrangente. Muitos
fitoterápicos possuem vários nomes populares e nomes científicos. São apresentados os nomes
botânicos comuns mais amplamente reconhecidos.
Fitoterápicos que contêm cumarinas com efeitos anticoagulantes em potencial:
• Alfafa
• Angélica (Dong Quai)
• Semente de anis
• Arnica
• Assa-fétida
• Bogbean 1
• Boldo
• Buchu
• Cápsico 2
• Cássia 3
• Aipo
• Camomila (dos Alemães e Romana)
• Dente-de-leão 3
• Feno-grego
• Castanha-da-índia
• Rábano-rústico
• Alcaçuz 3
• Úlmaria 1
• Urtiga
• Salsa
• Flor de Maracujá
• Prickly Ash (do Norte)
• Quássia
• Trevo Vermelho
• Trevo-de-cheiro
• Feno-de-cheiro
• Fava-de-cheiro
• Cenoura selvagem
• Alface selvagem
Fitoterápicos diversos com propriedades anticoagulantes:
• Bodelha (Fucus)
• Pau d’arco
Fitoterápicos que contém salicilato e/ou propriedades antiplaquetárias:
• Agrimônia 4
• Aloe Gel
• Aspen
• Cimicífuga
• Black Haw
• Bogbean 1
• Cássia 3
• Trevo
• Dente-de-leão 3
• Feverfew
• Alho 5
• Salsaparrilha Alemã
• Gengibre
• Ginkgo Biloba
• Ginseng (Panax) 5
• Alcaçuz 3
• Úlmaria 1
• Cebola 5
• Policosanol
• Álamo
• Sênega
• Tamarindo
• Salgueiro
• Gualtéria
Fitoterápicos com propriedades fibrinolíticas:
• Bromelaínas
• Cápsico 2
• Alho 5
• Ginseng (Panax) 5
• Nicotinato de Inositol
• Cebola 5
Fitoterápicos com propriedades coagulantes:
• Agrimônia 4
• Goldenseal Hidraste
• Visco
• Milefólio
1 Contém cumarinas e salicilato.
2 Contém cumarinas e possui propriedades fibrinolíticas.
3 Contém cumarinas e possui propriedades antiplaquetárias.
4 Contém salicilato e possui propriedades coagulantes.
5 Possui propriedades antiplaquetárias e fibrinolíticas.
Efeito Sobre Outras Drogas: As cumarinas também podem afetar a ação de outras drogas. Os
agentes hipoglicêmicos (clorpropamida e tolbutamida) e os anticonvulsivantes (fenitoína e
fenobarbital) podem se acumular no organismo como resultado da interferência em seu
metabolismo ou excreção.
Pacientes com Risco Especial: Uma vez que COUMADIN é uma droga de faixa ou índice
terapêutico estreito, deve-se ter cautela quando a varfarina sódica for administrada a certos
pacientes, por exemplo, pacientes idosos ou debilitados ou quando administrada em qualquer
situação ou condição física em que houver risco adicional de hemorragia.
Injeções intramusculares (I.M.) de medicações concomitantes devem ser limitadas às
extremidades superiores que permitem o fácil acesso para compressão manual, inspeções quanto
à presença de sangramento e uso de bandagens de pressão.
Deve-se ter cautela quando COUMADIN (ou varfarina) for administrado concomitantemente com
antiinflamatórios não esteroidais (AINES), incluindo a ácido acetilsalicílico, de modo a garantir que
nenhuma alteração da dosagem de anticoagulante seja necessária. Além das interações
medicamentosas específicas que podem afetar a TP/INR, os AINEs, incluindo a ácido
acetilsalicílico, podem inibir a agregação plaquetária e podem causar sangramento gastrintestinal,
ulceração péptica e/ou perfuração.
A resistência adquirida ou hereditária à varfarina deve ser considerada se grandes doses diárias
de COUMADIN forem necessárias para manter a TP/INR do paciente dentro da faixa terapêutica
normal.
REAÇÕES ADVERSAS
Os potenciais eventos adversos com COUMADIN podem incluir:
- Hemorragia fatal ou não fatal de qualquer tecido ou órgão. Essa é uma conseqüência do efeito
anticoagulante. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e o grau
ou extensão do sangramento. As complicações hemorrágicas podem se manifestar na forma de
paralisia; parestesia; dor de cabeça, dor no peito, no abdômen, nas articulações, músculos ou
outro tipo de dor; tontura; falta de ar, dificuldade de respirar ou engolir; sudorese sem explicação;
fraqueza; hipotensão; ou choque sem explicação. Portanto, a possibilidade de hemorragia deve
ser considerada ao se avaliar a condição de qualquer paciente que apresente anticoagulação e
queixas que não indicam um diagnóstico claro. O sangramento durante a terapia com
anticoagulante nem sempre está relacionado à TP/INR. (ver: SUPERDOSE –Tratamento).
- O sangramento que ocorre quando a TP/INR está dentro da faixa terapêutica garante a
investigação diagnóstica, pois pode revelar uma lesão anteriormente não suspeita, por exemplo,
um tumor, úlcera, etc.
- Necrose da pele e de outros tecidos. (vide ADVERTÊNCIAS).
- As reações adversas relatadas de forma não freqüente incluem: reações de
hipersensibilidade/alérgicas, microembolização sistêmica do colesterol, síndrome dos dedos
roxos, hepatite, lesão hepática colestática, icterícia, elevação das enzimas hepáticas, vasculite,
edema, febre, erupção cutânea, dermatite, incluindo erupções com bolhas, urticária, dor
abdominal incluindo cólicas, flatulência/timpanismo, fadiga, letargia, mal-estar, astenia, náusea,
vômito, diarréia, dor, dor de cabeça, tontura, alteração do paladar, prurido, alopecia, intolerância
ao frio e parestesia, incluindo a sensação de frio e calafrios.
Raros eventos de calcificação traqueal ou traqueobrônquica foram relatados em associação à
terapia prolongada com varfarina. A significância clínica desse evento é desconhecida.
Priapismo foi associado à administração do anticoagulante; no entanto, uma relação causal não
foi estabelecida.
SUPERDOSE
Sinais e Sintomas: Sangramento anormal suspeito ou não evidente (por exemplo, surgimento de
sangue nas fezes ou na urina, hematúria, sangramento menstrual excessivo, melena, petéquia,
hematomas excessivos ou exsudação persistente de lesões superficiais) são manifestações
precoces de anticoagulação além de um nível seguro e satisfatório.
Tratamento: A anticoagulação excessiva, com ou sem sangramento, pode ser controlada pela
interrupção da terapia com COUMADIN e, se necessário, pela administração oral ou parenteral de
vitamina K1. (Vide as recomendações que acompanham as preparações de vitamina K1 antes do
uso).
Esse uso de vitamina K1 reduz a resposta à subseqüente terapia com COUMADIN. Os pacientes
podem retornar à condição trombótica observada antes do tratamento após a rápida reversão de
uma TP/INR prolongada. A retomada da administração de COUMADIN reverte o efeito da
vitamina K e uma TP/INR terapêutica pode novamente ser obtida através do cuidadoso ajuste
posológico. Se a rápida anticoagulação for indicada, a heparina pode ser preferível como terapia
inicial.
Se o sangramento menor evoluir para um sangramento importante, administrar 5 a 25 mg (e, em
casos raros, até 50 mg) de vitamina K1 por via parenteral. Em situações emergenciais de
hemorragia grave, os fatores de coagulação podem retornar ao nível normal através da
administração de 200 a 500 mL de sangue total fresco ou plasma fresco congelado, ou ainda
através da administração de complexo de Fator IX comercialmente disponível.
O risco de hepatite e de outras doenças virais está associado ao uso desses hemoderivados; o
complexo de Fator IX também está associado a um maior risco de trombose. Portanto, essas
preparações devem ser utilizadas somente em episódios de sangramento excepcionais ou que
representem risco à vida após a superdose com COUMADIN.
As preparações purificadas de Fator IX não devem ser utilizadas, pois não podem aumentar os
níveis de protrombina, de Fator VII e de Fator X que também são reduzidos juntamente com os
níveis de Fator IX como resultado do tratamento com COUMADIN. Pode ser também administrada
uma papa de hemácias em caso de perda significativa de sangue. As infusões de sangue ou
plasma devem ser cuidadosamente monitoradas a fim de evitar a precipitação de edema pulmonar
em pacientes idosos ou pacientes com problemas cardíacos.

ISTO É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PREESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.

Bulário do produto

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http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/index.asp